抗凝藥物被用于預(yù)防和治療血栓性疾病。近日，Nature官網(wǎng)回顧了抗凝藥物發(fā)展歷史，總結(jié)了14個(gè)里程碑，包括肝素和華法林的發(fā)現(xiàn)、低分子肝素的合成以及新型口服抗凝藥和解毒劑的出現(xiàn)等。出血和凝血之間的平衡仍然推動(dòng)著新藥研究和最佳劑量方案的探索。
里程碑1：肝素的發(fā)現(xiàn)和提純
肝素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)和分離出來(lái)用于醫(yī)療的抗凝藥，是目前仍在用于臨床的最古老的藥物之一。事實(shí)上，肝素仍然在WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中，是一種安全有效的藥物。
肝素是一種體內(nèi)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的天然黏多糖。這種物質(zhì)在百年前被發(fā)現(xiàn)。1916年，Jay McLean還是美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的二年級(jí)醫(yī)學(xué)生，師從于生理學(xué)家William Henry Howell。他們最初研究腦磷脂，當(dāng)時(shí)認(rèn)為是一種促凝血物質(zhì)，可以中和抗凝血酶，從而使凝血酶原激活，導(dǎo)致凝血。這項(xiàng)工作之后，McLean從狗的肝臟中提取了脂溶性化合物，這種物質(zhì)在體外似乎具有抗凝作用。后來(lái)，McLean在賓夕法尼亞大學(xué)繼續(xù)他的腦磷脂研究，而Howell實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)開(kāi)展抗凝藥的研究工作。
透射電鏡：活化的肥大細(xì)胞釋放含肝素和組胺的顆粒
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1918年，Howell等人分離出另一種脂溶性抗凝藥，命名為heparin（肝素）。1922年，Howell提出了水提取方案，并于1926年對(duì)方案進(jìn)行了完善，得到了水溶性多糖抗凝藥，他也命名為“肝素”，盡管與之前分離出的化合物不同。商業(yè)生產(chǎn)的水溶性肝素含有雜質(zhì)，會(huì)引起頭痛、發(fā)熱、惡心等不良反應(yīng)，限制了藥物的使用。
1929年，Charles Best（與Frederick Banting共同發(fā)現(xiàn)了胰島素）和研究生Arthur Charles決定進(jìn)一步提純肝素，以減少或消除不良反應(yīng)，并證明其在預(yù)防血栓形成方面的作用。1937年4月16日，肝素的純化形式首次用于人體，可延長(zhǎng)凝血時(shí)間且沒(méi)有毒副作用。
1935年，瑞典生理學(xué)家發(fā)表了他對(duì)肝素結(jié)構(gòu)的研究，并允許一家瑞典公司生產(chǎn)靜脈注射用肝素。1949年，Peter Moloney和Edith Taylor獲得了低成本、高收率生產(chǎn)肝素的專(zhuān)利，使這種藥物得以被廣泛使用。
里程碑2：華法林——從滅鼠藥到醫(yī)用抗凝藥
華法林的發(fā)現(xiàn)溯源于20世紀(jì)20年代加拿大和美國(guó)北部草原。當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn)，很多以前健康的牛開(kāi)始死于不明原因的內(nèi)出血。當(dāng)?shù)孬F醫(yī)Frank W. Schofield和Lee M. Roderick調(diào)查后得出結(jié)論，發(fā)霉的甜三葉草是引起出血的原因，通過(guò)喂食時(shí)撤除發(fā)霉的干草或輸入新鮮血液可以逆轉(zhuǎn)這種疾病。這種疾病最初被命名為“甜三葉草病”，Roderick則將這種獲得性凝血障礙命名為“血漿凝血酶原缺陷”。
1940年，Karl Link等人從發(fā)霉的干草中分離出了具有抗凝作用的雙香豆素。1945年，Link考慮使用香豆素衍生物作為滅鼠藥。雙香豆素的作用太慢，Link等人從150中香豆素變異結(jié)構(gòu)中找到了42號(hào)，后來(lái)被命名為“華法林”，并于1948年作為滅鼠藥上市。
1951年，一名美國(guó)士兵服下華法林鼠藥試圖自殺。這位老兄被送到醫(yī)院，意外地經(jīng)過(guò)維生素K治療后就完全康復(fù)了。自此，人們發(fā)現(xiàn)維生素K可以對(duì)抗華法林的“毒性”作用。經(jīng)過(guò)研究，1954年華法林被用于某些需要抗凝治療的患者。華法林的主要優(yōu)點(diǎn)是口服生物利用度高，水溶性強(qiáng)，其作用可被維生素K逆轉(zhuǎn)。早期服用華法林的患者就包括美國(guó)總統(tǒng)艾森豪威爾（Dwight D. Eisenhower），他在1955年因心肌梗死接受華法林治療。
盡管應(yīng)用廣泛，華法林的作用機(jī)制直到1978年才被揭示，John W. Suttie等人證實(shí)，華法林通過(guò)抑制環(huán)氧化物還原酶來(lái)破壞維生素K的代謝。
里程碑3：肝素和VKA——成功的組合
肝素和香豆素衍生物華法林在20世紀(jì)50年代被廣泛用于治療血栓形成。20世紀(jì)50年代后期，一些臨床研究表明，這些抗凝藥可能對(duì)肺栓塞的治療有效。1947年，Allen等人報(bào)道，329名肺栓塞患者接受肝素和雙香豆素治療后只有1例死亡。1959年，Bauer報(bào)道，627例靜脈血栓患者接受肝素治療后，僅有5例死于肺栓塞。
1960年，Barritt和Jordan在《柳葉刀》發(fā)表了第一個(gè)評(píng)估這些抗凝藥治療肺栓塞的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。急性肺栓塞且無(wú)抗凝禁忌證的患者被隨機(jī)分配到肝素+香豆素衍生物醋硝香豆素抗凝組和不抗凝組。主要終點(diǎn)是肺栓塞死亡，次要終點(diǎn)是非致死性復(fù)發(fā)和其他原因?qū)е碌乃劳觥?958年4月，研究者對(duì)35例患者進(jìn)行了中期分析：不抗凝組（n=19）中有5人死于肺栓塞，抗凝組（n=16）中無(wú)死亡病例（P = 0.036）；此外，抗凝組中未發(fā)生復(fù)發(fā)，不抗凝組中有5次非致命復(fù)發(fā)。由于中期分析時(shí)復(fù)合終點(diǎn)改善非常顯著，研究者決定把所有新招募的患者都分到抗凝組，這些患者中無(wú)人死于肺栓塞，只有1例非致命性復(fù)發(fā)。
這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究對(duì)該領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，首次證實(shí)了使用肝素和維生素K拮抗劑（VKA）進(jìn)行抗凝治療能夠顯著降低肺栓塞死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有里程碑意義。這種治療策略在今天仍然是靜脈血栓栓塞（VTE）治療的金標(biāo)準(zhǔn)。
里程碑4：VTE預(yù)防，小劑量肝素顯身手
肺栓塞是胸腹腔等外科手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，可在栓塞事件發(fā)生后30分鐘內(nèi)導(dǎo)致患者死亡，留給醫(yī)生的診斷和治療機(jī)會(huì)非常有限，因此預(yù)防很重要。20世紀(jì)70年代，臨床醫(yī)生進(jìn)行了一系列試驗(yàn)來(lái)評(píng)估小劑量肝素預(yù)防術(shù)后VTE的效果。
70年代中期，共有27個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)表，其中最大的一項(xiàng)是發(fā)表在《柳葉刀》的國(guó)際多中心隨機(jī)試驗(yàn)。4,121名接受各種擇期大手術(shù)的患者隨機(jī)分為兩組，治療組（n=2076）給予小劑量肝素，對(duì)照組（n=2045）不使用肝素。治療組80例死亡，對(duì)照組100例死亡，分別有66%和72%的病例進(jìn)行了尸體解剖，發(fā)現(xiàn)死于急性大面積肺栓塞者分別有2例和16例（P<0.005）。部分患者（治療組625例，對(duì)照組667例）進(jìn)行了125I-纖維蛋白原檢測(cè)，以檢測(cè)深靜脈血栓（DVT）；治療組DVT發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（7.7% vs 24.6%; P < 0.005）；30例在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)DVT，治療組6例，對(duì)照組24例（P<0.005）。
1978年，Vijay V. Kakkar發(fā)表了對(duì)不同臨床試驗(yàn)的總結(jié)，支持上述試驗(yàn)結(jié)果。共涉及4000例患者，小劑量肝素治療患者的靜脈血栓形成的平均發(fā)生率為7%，而對(duì)照組為25%。Kakkar總結(jié)道，小劑量肝素預(yù)防術(shù)后致命性肺栓塞非常有效，未發(fā)生嚴(yán)重出血。標(biāo)準(zhǔn)給藥方案是術(shù)前2小時(shí)給予肝素5,000單位，然后每8–12 h給藥一次，用藥7天。
里程碑5：大劑量肝素用于二級(jí)預(yù)防
到20世紀(jì)70年代末，有兩種抗凝藥物可用于血栓性疾病，即口服的VKA和靜脈注射的肝素。標(biāo)準(zhǔn)治療是長(zhǎng)期口服抗凝藥來(lái)預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)。然而使用口服抗凝藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的策略是基于回顧性研究而沒(méi)有隨機(jī)化。而且，VKA與出血并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些問(wèn)題促使Russell Hull等人采用隨機(jī)方法評(píng)估口服抗凝藥用于復(fù)發(fā)性VTE的二級(jí)預(yù)防，并將這種治療與小劑量皮下肝素進(jìn)行了比較。
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1979年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Hull等納入68名深靜脈血栓患者，首先接受靜脈注射肝素，然后隨機(jī)分為兩組進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，一組給予小劑量肝素皮下注射（每12小時(shí)5000單位），另一組給予華法林并根據(jù)凝血酶原時(shí)間（PT）調(diào)整劑量。研究顯示，華法林對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性VTE更有效：華法林組33例患者中無(wú)新發(fā)VTE，而小劑量肝素組35例患者中有9例（P=0.001）。然而，華法林與小劑量肝素相比出血風(fēng)險(xiǎn)更高（7例vs. 0例，P<0.005）。值得注意的是，新發(fā)VTE只出現(xiàn)在基線時(shí)有近端靜脈血栓形成的患者。
鑒于上述結(jié)果，Hull等啟動(dòng)了一項(xiàng)新的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，來(lái)評(píng)估大劑量肝素皮下注射的有效性和安全性。106例急性近端靜脈血栓形成患者先靜脈注射肝素治療，然后隨機(jī)分配到調(diào)整劑量的皮下注射肝素或華法林治療組。研究開(kāi)始時(shí)調(diào)整皮下注射肝素的劑量，然后固定，每12小時(shí)平均劑量為10,000單位。數(shù)據(jù)顯示，肝素和華法林的有效性相當(dāng)（復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率3.8％ vs. 1.9％），而前者更安全（出血并發(fā)癥1.8％ vs. 17.0％）。
該試驗(yàn)表明，對(duì)于VTE的二級(jí)預(yù)防，大劑量皮下注射肝素是華法林的有效替代方法。
里程碑6：INR的提出
五十多年來(lái)，華法林是抗凝治療的中流砥柱，今天仍然廣泛用于臨床。但華法林的有效性和安全性存在較大的個(gè)體差異，成為其臨床應(yīng)用中的困擾。1935年，Armand Quick等采用凝血酶原時(shí)間（PT）來(lái)進(jìn)行口服抗凝藥物監(jiān)測(cè)。但這一指標(biāo)存在很大的缺陷，例如不同實(shí)驗(yàn)室的PT檢測(cè)結(jié)果不一致等。
直到1977年，WHO生物標(biāo)準(zhǔn)化專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)識(shí)到需要對(duì)PT檢測(cè)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，提出了校準(zhǔn)凝血活酶的方案。1983年，英國(guó)國(guó)家生物標(biāo)準(zhǔn)和控制研究所的Tom Kirkwood等人對(duì)這一方案進(jìn)行了修訂。同年，WHO專(zhuān)家委員會(huì)批準(zhǔn)了這一修訂方案，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）由此誕生。
目前，對(duì)于有復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)者或卒中風(fēng)險(xiǎn)中-高危的房顫患者，口服抗凝的最佳INR范圍是2.0-3.0；機(jī)械心臟瓣膜患者INR應(yīng)保持在2.5-3.5。
里程碑7：LMWH——血栓形成院外治療的突破
肝素和VKA這兩種抗凝藥都有許多缺點(diǎn)，包括抗凝效果的不可預(yù)測(cè)性，這就需要頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)凝血功能來(lái)調(diào)整藥物劑量。20世紀(jì)70年代后期至80年代初期，低分子量肝素鈣（LMWH）的出現(xiàn)開(kāi)辟了VTE防治的新途徑。
通過(guò)解聚肝素（分子量為12,000-16,000 Da）獲得了LMWH（分子量為4,000-5,000 Da）。與普通肝素相比，LMWH的藥代動(dòng)力學(xué)更優(yōu)越，血漿半衰期更長(zhǎng)，生物利用度更高，抗凝作用可預(yù)測(cè)性更好，可以皮下注射，不需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。LMWH使用更方便，患者可以在家中自行注射，在降低醫(yī)療成本的同時(shí)還降低了院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)。
1996～1997年，四項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)表，證實(shí)院外、不監(jiān)測(cè)皮下注射LMWH與院內(nèi)靜脈注射普通肝素治療血栓性疾病的療效和安全性相當(dāng)。這些試驗(yàn)結(jié)果改變了血栓形成的臨床管理，LMWH逐步取代普通肝素用于血栓性疾病的預(yù)防和治療。盡管如此，LMWH仍有一些缺點(diǎn)，例如需要注射給藥、需密切監(jiān)測(cè)極端體重患者等，于是科學(xué)家們繼續(xù)尋找更安全、更方便的抗凝藥物。
里程碑8：一個(gè)良好的靶點(diǎn)——Xa因子
2002年，Turpie等發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析，納入4項(xiàng)研究，結(jié)果顯示一種新合成物戊糖具有抗凝潛力。這就是首個(gè)選擇性Xa因子間接抑制劑磺達(dá)肝癸鈉。
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21世紀(jì)初，普通肝素是肺栓塞的標(biāo)準(zhǔn)治療。2003年發(fā)表的一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)納入2,213例急性癥狀性肺栓塞患者，隨機(jī)分配到普通肝素組和磺達(dá)肝癸鈉組，結(jié)果顯示二者安全性和有效性不相上下。2004年，Büller等發(fā)表了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果，在154個(gè)中心納入2,205例深靜脈血栓患者，結(jié)果表明磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的安全性和有效性相似。
對(duì)于急性冠脈綜合征患者，抗凝、抗血小板和介入治療的聯(lián)合被認(rèn)為是降低缺血性冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，但這也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。2006年發(fā)表的OASIS-5研究評(píng)估了磺達(dá)肝癸鈉對(duì)缺血事件和出血并發(fā)癥的影響。共有20,078名急性冠脈綜合征患者被隨機(jī)分配接受磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素治療。值得注意的是，磺達(dá)肝癸鈉治療大大降低了大出血風(fēng)險(xiǎn)，降低了遠(yuǎn)期死亡率，而在缺血事件保護(hù)方面效果與依諾肝素相當(dāng)。
這些具有里程碑意義的研究結(jié)果提示，Xa因子是抗血栓治療的良好靶點(diǎn)。
里程碑9：希美加群為NOAC綻放奠定基礎(chǔ)
2003年，口服直接凝血酶抑制劑希美加群（Ximelagatran）在歐洲被批準(zhǔn)用于骨科術(shù)后短期VTE預(yù)防。上市短短幾年后，該藥被制藥公司在全球范圍內(nèi)召回，因?yàn)閄TEND研究顯示,接受希美加群治療的患者中觀察到肝酶水平升高。鑒于上述不良反應(yīng)，F(xiàn)DA拒絕該藥的審批。然而，希美加群的研發(fā)提示，凝血酶是抗凝治療的合理候選靶點(diǎn)，特異性口服凝血酶抑制劑可以有效治療血栓性疾病，無(wú)需凝血監(jiān)測(cè)。
從20世紀(jì)80年代的Inogatran到Melagatran再到希美加群，口服直接凝血酶抑制劑的研發(fā)運(yùn)用了計(jì)算機(jī)建模等新興技術(shù)。多項(xiàng)希美加群的臨床試驗(yàn)取得了陽(yáng)性結(jié)果，例如THRIVE III、EXULT A試驗(yàn)等，涉及外科手術(shù)后VTE預(yù)防、癥狀性VTE的治療、房顫的卒中預(yù)防以及心梗后主要心血管事件的二級(jí)預(yù)防。這些研究結(jié)果促成了該藥在十多個(gè)歐美國(guó)家獲得審批。無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶水平升高讓希美加群折戟沉沙，但它為非維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝藥（NOAC）的開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。計(jì)算機(jī)建模以及腸吸收模型等工具在藥物開(kāi)發(fā)中大顯身手。
里程碑10：開(kāi)啟NOAC新時(shí)代
為了克服VKA的局限性，NOAC應(yīng)運(yùn)而生。目前，已經(jīng)有4種NOAC被批準(zhǔn)用于治療多種血栓性疾病，即達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。與VKA不同，NOAC靶向凝血級(jí)聯(lián)中的特定因子，如凝血酶或因子X(jué)a。
達(dá)比加群以濃度依賴(lài)性和競(jìng)爭(zhēng)性方式抑制游離凝血酶。對(duì)RE-MODEL、RE-MOBILIZE和RE-NOVATE試驗(yàn)的匯總分析顯示，達(dá)比加群在膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防方面至少與依諾肝素等效。RE-COVER I和II試驗(yàn)顯示，達(dá)比加群對(duì)于治療急性VTE的療效不劣于華法林。RE-LY研究納入了18,000例房顫患者，結(jié)果表明在卒中和全身性栓塞的預(yù)防方面達(dá)比加群不劣于華法林。
RECORD I-IV試驗(yàn)顯示，利伐沙班在預(yù)防全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE方面優(yōu)于依諾肝素。EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE試驗(yàn)顯示，利伐沙班在VTE治療方面不劣于依諾肝素或華法林。ROCKET-AF試驗(yàn)表明，在房顫患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防中，利伐沙班不劣于華法林。
三項(xiàng)ADVANCE試驗(yàn)表明，與依諾肝素相比，阿哌沙班降低了VTE發(fā)生率和全因死亡率。III期AMPLIFY試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班治療急性VTE不劣于依諾肝素或華法林。ARISTOTLE試驗(yàn)顯示，阿哌沙班在房顫患者的卒中預(yù)防方面優(yōu)于華法林，且出血事件減少。
III期STARS-E3和STARS-J5試驗(yàn)顯示，依度沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的效果不劣于依諾肝素，安全性相似。Hokusai-VTE試驗(yàn)表明，依度沙班治療復(fù)發(fā)性癥狀性VTE不劣于華法林。ENGAGE-TIMI 48試驗(yàn)顯示，依度沙班預(yù)防房顫患者卒中方面不劣于華法林。
里程碑11：尋求最佳VTE抗凝療程
VKA治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存，風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自出血風(fēng)險(xiǎn)升高。很多試驗(yàn)試圖比較不同療程的VKA治療VTE的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，期望找到將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低到低水平的最短抗凝治療時(shí)間。20世紀(jì)70年代和80年代發(fā)表的幾項(xiàng)小型隨機(jī)研究結(jié)果表明，將抗凝時(shí)間從3或6個(gè)月縮短到3～6周不增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而1995年發(fā)表的DURAC多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示，口服抗凝治療從6周延長(zhǎng)至6個(gè)月，復(fù)發(fā)性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這些研究并沒(méi)有解決問(wèn)題。
2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究共納入2,925名受試者，12%的患者抗凝治療時(shí)間為12或27個(gè)月，27％為6個(gè)月，36%為3個(gè)月，25%為1或1.5個(gè)月。四個(gè)治療組停用抗凝藥物后24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)各不相同，1或1.5個(gè)月最高，其他三組相似。研究者總結(jié)，VTE抗凝治療通常應(yīng)該3個(gè)月時(shí)停止。
里程碑12：尋找更好的藥物，預(yù)防器械誘發(fā)的血栓形成
血液接觸醫(yī)療器械（如機(jī)械心臟瓣膜和導(dǎo)管）會(huì)誘發(fā)血栓形成。因此，暴露于這些裝置的患者通常需要抗凝治療。標(biāo)準(zhǔn)治療是普通肝素或VKA（如華法林），但這些藥物存在一些局限，因此需要尋找更好的藥物。
OASIS-5和OASIS-6試驗(yàn)結(jié)果顯示，PCI治療的患者中，磺達(dá)肝癸鈉與普通肝素或低分子肝素相比，導(dǎo)管誘導(dǎo)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更高。評(píng)估機(jī)械心臟瓣膜患者使用達(dá)比加群的RE-ALIGN試驗(yàn)不得不提前終止，因?yàn)榕c華法林相比，達(dá)比加群組出血并發(fā)癥發(fā)生率較高；此外，即使是大劑量達(dá)比加群（300mg bid）在預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥方面的效果也不如華法林。
直接X(jué)a因子抑制劑可能是抑制血栓形成的更好選擇，因?yàn)槊總€(gè)Xa因子的分子誘導(dǎo)產(chǎn)生1,000個(gè)凝血酶分子。事實(shí)上，阿哌沙班和利伐沙班的臨床前研究結(jié)果是有希望的。對(duì)于預(yù)防動(dòng)物模型（豬）植入心臟瓣膜血栓形成方面，利伐沙班口服給藥優(yōu)于LMWH皮下注射；阿哌沙班實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相似。要成功用于臨床實(shí)踐，阿哌沙班和利伐沙班還需要更進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究。
里程碑13：踩剎車(chē)——NOAC解毒劑
服用NOAC的患者中，有大約2%～3％發(fā)生大出血。NOAC解毒劑主要有三種：Idarucizumab、Andexanet和Ciraparantag。
Idarucizumab是一種能夠與達(dá)比加群結(jié)合的單克隆抗體片段，于2015年獲得FDA批準(zhǔn)。關(guān)鍵III期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、開(kāi)放性研究，納入503名未控制的出血患者（A組，301例）和擬接受緊急手術(shù)的患者（B組202例）。A組患者主要表現(xiàn)為消化道出血或顱內(nèi)出血，解毒劑止血時(shí)間2.5 h；B組患者中93.4％術(shù)前達(dá)到止血（Idarucizumab給藥后中位時(shí)間為1.6 h）。
Andexanet是一種重組修飾的人因子X(jué)a蛋白，可以與因子X(jué)a抑制劑結(jié)合，使患者自身體內(nèi)的Xa因子再次參與凝血過(guò)程。Andexanet可以逆轉(zhuǎn)的NOAC包括阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。接受阿哌沙班或利伐沙班的50～75歲健康志愿者中，100％患者在使用Andexanet后2～5分鐘完全恢復(fù)凝血酶的產(chǎn)生。
Ciraparantag是一種合成的小分子（D-精氨酸化合物），可以廣泛地拮抗肝素、低分子肝素、達(dá)比加群和直接因子X(jué)a抑制劑。一項(xiàng)健康志愿者研究顯示，該藥可在10分鐘內(nèi)將全血凝血時(shí)間減少至患者正?；€值的10%。
解毒劑的出現(xiàn)，讓臨床應(yīng)用NOAC更加安全。
里程碑14：COMPASS試驗(yàn)指導(dǎo)二級(jí)預(yù)防
2017年8月27日，備受關(guān)注的COMPASS試驗(yàn)結(jié)果在ESC年會(huì)上重磅揭曉。數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者，與阿司匹林單藥治療相比，小劑量利伐沙班加阿司匹林治療可降低心血管事件發(fā)生率，盡管大出血時(shí)間更多，但具有良好的臨床凈獲益。研究結(jié)果同期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
COMPASS試驗(yàn)是一項(xiàng)大型雙盲 III 期臨床試驗(yàn)，納入了27,395名患有穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的患者（冠心病90.6％，外周動(dòng)脈疾病27.3％）；分別接受利伐沙班（2.5 mg bid）+阿司匹林（100mg qd）、利伐沙班（5mg bid）或阿司匹林（100mg qd）治療。主要療效終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、卒中或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)；主要安全性終點(diǎn)為大出血。原計(jì)劃隨訪5年，在平均隨訪23個(gè)月時(shí)觀察到聯(lián)合治療組獲益顯著時(shí)停止。
結(jié)果顯示，與阿司匹林單藥治療組相比，聯(lián)合治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率降低（4.1% vs 5.4%，HR 0.76，95%CI 0.66-0.86，P＜0.001）；聯(lián)合治療的全因死亡率也顯著降低（3.4% vs 4.1%，HR 0.82，P=0.01）。聯(lián)合治療組和阿司匹林單藥治療組的大出血事件發(fā)生率分別為3.1%和1.9%（HR 1.70，95%CI 1.4-2.05，P＜0.001），顱內(nèi)出血或致死性出血兩組無(wú)顯著差異。
隨后，研究者在《柳葉刀》發(fā)表了對(duì)穩(wěn)定性冠心病和外周動(dòng)脈疾病患者的獨(dú)立分析。在24,824例穩(wěn)定性冠心病患者中，與阿司匹林單藥治療組相比，聯(lián)合治療降低了主要終點(diǎn)發(fā)生率（HR 0.74,95％CI 0.65-0.86，P<0.0001）和死亡率（HR 0.77,95％CI 0.65-0.90，P=0.0012），但大出血風(fēng)險(xiǎn)升高（HR 1.66，95％CI 1.37-2.03，P <0.0001），主要是胃腸道出血。在7,470名外周動(dòng)脈疾病患者中，與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合治療降低了主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（HR 0.72，95％CI 0.57-0.90，P=0.0047）以及包括截肢在內(nèi)的主要不良肢體事件（HR 0.54,95％CI 0.35-0.82，P=0.0037），而大出血風(fēng)險(xiǎn)升高（HR 1.61，95％CI 1.12-2.31，P=0.0089）。
這一研究結(jié)果可能改變臨床實(shí)踐以及今后的指南修訂，影響冠心病和外周動(dòng)脈疾病的二級(jí)預(yù)防。但出血風(fēng)險(xiǎn)升高的問(wèn)題也不容忽視，臨床醫(yī)生需要充分考慮獲益風(fēng)險(xiǎn)比，為患者提供最佳的治療方案。
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