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2023-07-05

唑來(lái)膦酸注射液藥理作用

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唑來(lái)膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收,其作用機(jī)制尚不完全清楚,可能與多方面作用有關(guān)。唑來(lái)膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡,還可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。唑來(lái)膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。毒理研究遺傳毒性:本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性:雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0,03或0.1mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2和1.2倍),高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少,新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員,導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān),這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2活0.4mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4活4.8倍),中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全,骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降,提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日(AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍),未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍)均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn),此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性:采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍),所有給藥組動(dòng)物Harderian(副淚腺)腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對(duì)體表面積折算,劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍),未見腫瘤發(fā)生率的增加。


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