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2018-05-24

從肝素到NOAC,抗凝藥物發(fā)展史中的14個(gè)里程碑

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抗凝藥物被用于預(yù)防和治療血栓性疾病。近日,Nature官網(wǎng)回顧了抗凝藥物發(fā)展歷史,總結(jié)了14個(gè)里程碑,包括肝素和華法林的發(fā)現(xiàn)、低分子肝素的合成以及新型口服抗凝藥和解毒劑的出現(xiàn)等。出血和凝血之間的平衡仍然推動著新藥研究和最佳劑量方案的探索。


里程碑1:肝素的發(fā)現(xiàn)和提純


肝素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)和分離出來用于醫(yī)療的抗凝藥,是目前仍在用于臨床的最古老的藥物之一。事實(shí)上,肝素仍然在WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中,是一種安全有效的藥物。


肝素是一種體內(nèi)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的天然黏多糖。這種物質(zhì)在百年前被發(fā)現(xiàn)。1916年,Jay McLean還是美國約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的二年級醫(yī)學(xué)生,師從于生理學(xué)家William Henry Howell。他們最初研究腦磷脂,當(dāng)時(shí)認(rèn)為是一種促凝血物質(zhì),可以中和抗凝血酶,從而使凝血酶原激活,導(dǎo)致凝血。這項(xiàng)工作之后,McLean從狗的肝臟中提取了脂溶性化合物,這種物質(zhì)在體外似乎具有抗凝作用。后來,McLean在賓夕法尼亞大學(xué)繼續(xù)他的腦磷脂研究,而Howell實(shí)驗(yàn)室繼續(xù)開展抗凝藥的研究工作。


透射電鏡:活化的肥大細(xì)胞釋放含肝素和組胺的顆粒

圖片來源:Science Photo Library / Alamy Stock Photo


1918年,Howell等人分離出另一種脂溶性抗凝藥,命名為heparin(肝素)。1922年,Howell提出了水提取方案,并于1926年對方案進(jìn)行了完善,得到了水溶性多糖抗凝藥,他也命名為“肝素”,盡管與之前分離出的化合物不同。商業(yè)生產(chǎn)的水溶性肝素含有雜質(zhì),會引起頭痛、發(fā)熱、惡心等不良反應(yīng),限制了藥物的使用。


1929年,Charles Best(與Frederick Banting共同發(fā)現(xiàn)了胰島素)和研究生Arthur Charles決定進(jìn)一步提純肝素,以減少或消除不良反應(yīng),并證明其在預(yù)防血栓形成方面的作用。1937年4月16日,肝素的純化形式首次用于人體,可延長凝血時(shí)間且沒有毒副作用。


1935年,瑞典生理學(xué)家發(fā)表了他對肝素結(jié)構(gòu)的研究,并允許一家瑞典公司生產(chǎn)靜脈注射用肝素。1949年,Peter Moloney和Edith Taylor獲得了低成本、高收率生產(chǎn)肝素的專利,使這種藥物得以被廣泛使用。


里程碑2:華法林——從滅鼠藥到醫(yī)用抗凝藥


華法林的發(fā)現(xiàn)溯源于20世紀(jì)20年代加拿大和美國北部草原。當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn),很多以前健康的牛開始死于不明原因的內(nèi)出血。當(dāng)?shù)孬F醫(yī)Frank W. Schofield和Lee M. Roderick調(diào)查后得出結(jié)論,發(fā)霉的甜三葉草是引起出血的原因,通過喂食時(shí)撤除發(fā)霉的干草或輸入新鮮血液可以逆轉(zhuǎn)這種疾病。這種疾病最初被命名為“甜三葉草病”,Roderick則將這種獲得性凝血障礙命名為“血漿凝血酶原缺陷”。


1940年,Karl Link等人從發(fā)霉的干草中分離出了具有抗凝作用的雙香豆素。1945年,Link考慮使用香豆素衍生物作為滅鼠藥。雙香豆素的作用太慢,Link等人從150中香豆素變異結(jié)構(gòu)中找到了42號,后來被命名為“華法林”,并于1948年作為滅鼠藥上市。


1951年,一名美國士兵服下華法林鼠藥試圖自殺。這位老兄被送到醫(yī)院,意外地經(jīng)過維生素K治療后就完全康復(fù)了。自此,人們發(fā)現(xiàn)維生素K可以對抗華法林的“毒性”作用。經(jīng)過研究,1954年華法林被用于某些需要抗凝治療的患者。華法林的主要優(yōu)點(diǎn)是口服生物利用度高,水溶性強(qiáng),其作用可被維生素K逆轉(zhuǎn)。早期服用華法林的患者就包括美國總統(tǒng)艾森豪威爾(Dwight D. Eisenhower),他在1955年因心肌梗死接受華法林治療。


盡管應(yīng)用廣泛,華法林的作用機(jī)制直到1978年才被揭示,John W. Suttie等人證實(shí),華法林通過抑制環(huán)氧化物還原酶來破壞維生素K的代謝。


里程碑3:肝素和VKA——成功的組合


肝素和香豆素衍生物華法林在20世紀(jì)50年代被廣泛用于治療血栓形成。20世紀(jì)50年代后期,一些臨床研究表明,這些抗凝藥可能對肺栓塞的治療有效。1947年,Allen等人報(bào)道,329名肺栓塞患者接受肝素和雙香豆素治療后只有1例死亡。1959年,Bauer報(bào)道,627例靜脈血栓患者接受肝素治療后,僅有5例死于肺栓塞。


1960年,Barritt和Jordan在《柳葉刀》發(fā)表了第一個(gè)評估這些抗凝藥治療肺栓塞的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果。急性肺栓塞且無抗凝禁忌證的患者被隨機(jī)分配到肝素+香豆素衍生物醋硝香豆素抗凝組和不抗凝組。主要終點(diǎn)是肺栓塞死亡,次要終點(diǎn)是非致死性復(fù)發(fā)和其他原因?qū)е碌乃劳觥?958年4月,研究者對35例患者進(jìn)行了中期分析:不抗凝組(n=19)中有5人死于肺栓塞,抗凝組(n=16)中無死亡病例(P = 0.036);此外,抗凝組中未發(fā)生復(fù)發(fā),不抗凝組中有5次非致命復(fù)發(fā)。由于中期分析時(shí)復(fù)合終點(diǎn)改善非常顯著,研究者決定把所有新招募的患者都分到抗凝組,這些患者中無人死于肺栓塞,只有1例非致命性復(fù)發(fā)。

這項(xiàng)開創(chuàng)性研究對該領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響,首次證實(shí)了使用肝素和維生素K拮抗劑(VKA)進(jìn)行抗凝治療能夠顯著降低肺栓塞死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),具有里程碑意義。這種治療策略在今天仍然是靜脈血栓栓塞(VTE)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。


里程碑4:VTE預(yù)防,小劑量肝素顯身手


肺栓塞是胸腹腔等外科手術(shù)的常見并發(fā)癥,可在栓塞事件發(fā)生后30分鐘內(nèi)導(dǎo)致患者死亡,留給醫(yī)生的診斷和治療機(jī)會非常有限,因此預(yù)防很重要。20世紀(jì)70年代,臨床醫(yī)生進(jìn)行了一系列試驗(yàn)來評估小劑量肝素預(yù)防術(shù)后VTE的效果。


70年代中期,共有27個(gè)臨床試驗(yàn)發(fā)表,其中最大的一項(xiàng)是發(fā)表在《柳葉刀》的國際多中心隨機(jī)試驗(yàn)。4,121名接受各種擇期大手術(shù)的患者隨機(jī)分為兩組,治療組(n=2076)給予小劑量肝素,對照組(n=2045)不使用肝素。治療組80例死亡,對照組100例死亡,分別有66%和72%的病例進(jìn)行了尸體解剖,發(fā)現(xiàn)死于急性大面積肺栓塞者分別有2例和16例(P<0.005)。部分患者(治療組625例,對照組667例)進(jìn)行了125I-纖維蛋白原檢測,以檢測深靜脈血栓(DVT);治療組DVT發(fā)生率明顯低于對照組(7.7% vs 24.6%; P < 0.005);30例在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)DVT,治療組6例,對照組24例(P<0.005)。


1978年,Vijay V. Kakkar發(fā)表了對不同臨床試驗(yàn)的總結(jié),支持上述試驗(yàn)結(jié)果。共涉及4000例患者,小劑量肝素治療患者的靜脈血栓形成的平均發(fā)生率為7%,而對照組為25%。Kakkar總結(jié)道,小劑量肝素預(yù)防術(shù)后致命性肺栓塞非常有效,未發(fā)生嚴(yán)重出血。標(biāo)準(zhǔn)給藥方案是術(shù)前2小時(shí)給予肝素5,000單位,然后每8–12 h給藥一次,用藥7天。


里程碑5:大劑量肝素用于二級預(yù)防


到20世紀(jì)70年代末,有兩種抗凝藥物可用于血栓性疾病,即口服的VKA和靜脈注射的肝素。標(biāo)準(zhǔn)治療是長期口服抗凝藥來預(yù)防靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)。然而使用口服抗凝藥物進(jìn)行二級預(yù)防的策略是基于回顧性研究而沒有隨機(jī)化。而且,VKA與出血并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這些問題促使Russell Hull等人采用隨機(jī)方法評估口服抗凝藥用于復(fù)發(fā)性VTE的二級預(yù)防,并將這種治療與小劑量皮下肝素進(jìn)行了比較。


圖片來源:S. Fenwick/Macmillan Publishers Limited


1979年發(fā)表的一項(xiàng)研究中,Hull等納入68名深靜脈血栓患者,首先接受靜脈注射肝素,然后隨機(jī)分為兩組進(jìn)行二級預(yù)防,一組給予小劑量肝素皮下注射(每12小時(shí)5000單位),另一組給予華法林并根據(jù)凝血酶原時(shí)間(PT)調(diào)整劑量。研究顯示,華法林對預(yù)防復(fù)發(fā)性VTE更有效:華法林組33例患者中無新發(fā)VTE,而小劑量肝素組35例患者中有9例(P=0.001)。然而,華法林與小劑量肝素相比出血風(fēng)險(xiǎn)更高(7例vs. 0例,P<0.005)。值得注意的是,新發(fā)VTE只出現(xiàn)在基線時(shí)有近端靜脈血栓形成的患者。


鑒于上述結(jié)果,Hull等啟動了一項(xiàng)新的隨機(jī)臨床試驗(yàn),來評估大劑量肝素皮下注射的有效性和安全性。106例急性近端靜脈血栓形成患者先靜脈注射肝素治療,然后隨機(jī)分配到調(diào)整劑量的皮下注射肝素或華法林治療組。研究開始時(shí)調(diào)整皮下注射肝素的劑量,然后固定,每12小時(shí)平均劑量為10,000單位。數(shù)據(jù)顯示,肝素和華法林的有效性相當(dāng)(復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率3.8% vs. 1.9%),而前者更安全(出血并發(fā)癥1.8% vs. 17.0%)。


該試驗(yàn)表明,對于VTE的二級預(yù)防,大劑量皮下注射肝素是華法林的有效替代方法。


里程碑6:INR的提出


五十多年來,華法林是抗凝治療的中流砥柱,今天仍然廣泛用于臨床。但華法林的有效性和安全性存在較大的個(gè)體差異,成為其臨床應(yīng)用中的困擾。1935年,Armand Quick等采用凝血酶原時(shí)間(PT)來進(jìn)行口服抗凝藥物監(jiān)測。但這一指標(biāo)存在很大的缺陷,例如不同實(shí)驗(yàn)室的PT檢測結(jié)果不一致等。


直到1977年,WHO生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會認(rèn)識到需要對PT檢測進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,提出了校準(zhǔn)凝血活酶的方案。1983年,英國國家生物標(biāo)準(zhǔn)和控制研究所的Tom Kirkwood等人對這一方案進(jìn)行了修訂。同年,WHO專家委員會批準(zhǔn)了這一修訂方案,國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)由此誕生。


目前,對于有復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)者或卒中風(fēng)險(xiǎn)中-高危的房顫患者,口服抗凝的最佳INR范圍是2.0-3.0;機(jī)械心臟瓣膜患者INR應(yīng)保持在2.5-3.5。


里程碑7:LMWH——血栓形成院外治療的突破


肝素和VKA這兩種抗凝藥都有許多缺點(diǎn),包括抗凝效果的不可預(yù)測性,這就需要頻繁的實(shí)驗(yàn)室檢測凝血功能來調(diào)整藥物劑量。20世紀(jì)70年代后期至80年代初期,低分子量肝素鈣(LMWH)的出現(xiàn)開辟了VTE防治的新途徑。


通過解聚肝素(分子量為12,000-16,000 Da)獲得了LMWH(分子量為4,000-5,000 Da)。與普通肝素相比,LMWH的藥代動力學(xué)更優(yōu)越,血漿半衰期更長,生物利用度更高,抗凝作用可預(yù)測性更好,可以皮下注射,不需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。LMWH使用更方便,患者可以在家中自行注射,在降低醫(yī)療成本的同時(shí)還降低了院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)。


1996~1997年,四項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)表,證實(shí)院外、不監(jiān)測皮下注射LMWH與院內(nèi)靜脈注射普通肝素治療血栓性疾病的療效和安全性相當(dāng)。這些試驗(yàn)結(jié)果改變了血栓形成的臨床管理,LMWH逐步取代普通肝素用于血栓性疾病的預(yù)防和治療。盡管如此,LMWH仍有一些缺點(diǎn),例如需要注射給藥、需密切監(jiān)測極端體重患者等,于是科學(xué)家們繼續(xù)尋找更安全、更方便的抗凝藥物。


里程碑8:一個(gè)良好的靶點(diǎn)——Xa因子


2002年,Turpie等發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析,納入4項(xiàng)研究,結(jié)果顯示一種新合成物戊糖具有抗凝潛力。這就是首個(gè)選擇性Xa因子間接抑制劑磺達(dá)肝癸鈉。


圖片來源:Blood coagulation factor Xa. molekuul.be / Alamy Stock Photo


21世紀(jì)初,普通肝素是肺栓塞的標(biāo)準(zhǔn)治療。2003年發(fā)表的一項(xiàng)開放性試驗(yàn)納入2,213例急性癥狀性肺栓塞患者,隨機(jī)分配到普通肝素組和磺達(dá)肝癸鈉組,結(jié)果顯示二者安全性和有效性不相上下。2004年,Büller等發(fā)表了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果,在154個(gè)中心納入2,205例深靜脈血栓患者,結(jié)果表明磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素的安全性和有效性相似。


對于急性冠脈綜合征患者,抗凝、抗血小板和介入治療的聯(lián)合被認(rèn)為是降低缺血性冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)方法,但這也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。2006年發(fā)表的OASIS-5研究評估了磺達(dá)肝癸鈉對缺血事件和出血并發(fā)癥的影響。共有20,078名急性冠脈綜合征患者被隨機(jī)分配接受磺達(dá)肝癸鈉或依諾肝素治療。值得注意的是,磺達(dá)肝癸鈉治療大大降低了大出血風(fēng)險(xiǎn),降低了遠(yuǎn)期死亡率,而在缺血事件保護(hù)方面效果與依諾肝素相當(dāng)。


這些具有里程碑意義的研究結(jié)果提示,Xa因子是抗血栓治療的良好靶點(diǎn)。


里程碑9:希美加群為NOAC綻放奠定基礎(chǔ)


2003年,口服直接凝血酶抑制劑希美加群(Ximelagatran)在歐洲被批準(zhǔn)用于骨科術(shù)后短期VTE預(yù)防。上市短短幾年后,該藥被制藥公司在全球范圍內(nèi)召回,因?yàn)閄TEND研究顯示,接受希美加群治療的患者中觀察到肝酶水平升高。鑒于上述不良反應(yīng),F(xiàn)DA拒絕該藥的審批。然而,希美加群的研發(fā)提示,凝血酶是抗凝治療的合理候選靶點(diǎn),特異性口服凝血酶抑制劑可以有效治療血栓性疾病,無需凝血監(jiān)測。


從20世紀(jì)80年代的Inogatran到Melagatran再到希美加群,口服直接凝血酶抑制劑的研發(fā)運(yùn)用了計(jì)算機(jī)建模等新興技術(shù)。多項(xiàng)希美加群的臨床試驗(yàn)取得了陽性結(jié)果,例如THRIVE III、EXULT A試驗(yàn)等,涉及外科手術(shù)后VTE預(yù)防、癥狀性VTE的治療、房顫的卒中預(yù)防以及心梗后主要心血管事件的二級預(yù)防。這些研究結(jié)果促成了該藥在十多個(gè)歐美國家獲得審批。無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶水平升高讓希美加群折戟沉沙,但它為非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥(NOAC)的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。計(jì)算機(jī)建模以及腸吸收模型等工具在藥物開發(fā)中大顯身手。


里程碑10:開啟NOAC新時(shí)代


為了克服VKA的局限性,NOAC應(yīng)運(yùn)而生。目前,已經(jīng)有4種NOAC被批準(zhǔn)用于治療多種血栓性疾病,即達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。與VKA不同,NOAC靶向凝血級聯(lián)中的特定因子,如凝血酶或因子Xa。


達(dá)比加群以濃度依賴性和競爭性方式抑制游離凝血酶。對RE-MODEL、RE-MOBILIZE和RE-NOVATE試驗(yàn)的匯總分析顯示,達(dá)比加群在膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防方面至少與依諾肝素等效。RE-COVER I和II試驗(yàn)顯示,達(dá)比加群對于治療急性VTE的療效不劣于華法林。RE-LY研究納入了18,000例房顫患者,結(jié)果表明在卒中和全身性栓塞的預(yù)防方面達(dá)比加群不劣于華法林。


RECORD I-IV試驗(yàn)顯示,利伐沙班在預(yù)防全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE方面優(yōu)于依諾肝素。EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE試驗(yàn)顯示,利伐沙班在VTE治療方面不劣于依諾肝素或華法林。ROCKET-AF試驗(yàn)表明,在房顫患者的卒中和全身性栓塞預(yù)防中,利伐沙班不劣于華法林。


三項(xiàng)ADVANCE試驗(yàn)表明,與依諾肝素相比,阿哌沙班降低了VTE發(fā)生率和全因死亡率。III期AMPLIFY試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),阿哌沙班治療急性VTE不劣于依諾肝素或華法林。ARISTOTLE試驗(yàn)顯示,阿哌沙班在房顫患者的卒中預(yù)防方面優(yōu)于華法林,且出血事件減少。


III期STARS-E3和STARS-J5試驗(yàn)顯示,依度沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的效果不劣于依諾肝素,安全性相似。Hokusai-VTE試驗(yàn)表明,依度沙班治療復(fù)發(fā)性癥狀性VTE不劣于華法林。ENGAGE-TIMI 48試驗(yàn)顯示,依度沙班預(yù)防房顫患者卒中方面不劣于華法林。


里程碑11:尋求最佳VTE抗凝療程


VKA治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存,風(fēng)險(xiǎn)主要來自出血風(fēng)險(xiǎn)升高。很多試驗(yàn)試圖比較不同療程的VKA治療VTE的獲益和風(fēng)險(xiǎn),期望找到將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低到低水平的最短抗凝治療時(shí)間。20世紀(jì)70年代和80年代發(fā)表的幾項(xiàng)小型隨機(jī)研究結(jié)果表明,將抗凝時(shí)間從3或6個(gè)月縮短到3~6周不增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而1995年發(fā)表的DURAC多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示,口服抗凝治療從6周延長至6個(gè)月,復(fù)發(fā)性血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這些研究并沒有解決問題。

2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究共納入2,925名受試者,12%的患者抗凝治療時(shí)間為12或27個(gè)月,27%為6個(gè)月,36%為3個(gè)月,25%為1或1.5個(gè)月。四個(gè)治療組停用抗凝藥物后24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)性VTE風(fēng)險(xiǎn)各不相同,1或1.5個(gè)月最高,其他三組相似。研究者總結(jié),VTE抗凝治療通常應(yīng)該3個(gè)月時(shí)停止。


里程碑12:尋找更好的藥物,預(yù)防器械誘發(fā)的血栓形成


血液接觸醫(yī)療器械(如機(jī)械心臟瓣膜和導(dǎo)管)會誘發(fā)血栓形成。因此,暴露于這些裝置的患者通常需要抗凝治療。標(biāo)準(zhǔn)治療是普通肝素或VKA(如華法林),但這些藥物存在一些局限,因此需要尋找更好的藥物。


OASIS-5和OASIS-6試驗(yàn)結(jié)果顯示,PCI治療的患者中,磺達(dá)肝癸鈉與普通肝素或低分子肝素相比,導(dǎo)管誘導(dǎo)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更高。評估機(jī)械心臟瓣膜患者使用達(dá)比加群的RE-ALIGN試驗(yàn)不得不提前終止,因?yàn)榕c華法林相比,達(dá)比加群組出血并發(fā)癥發(fā)生率較高;此外,即使是大劑量達(dá)比加群(300mg bid)在預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥方面的效果也不如華法林。


直接Xa因子抑制劑可能是抑制血栓形成的更好選擇,因?yàn)槊總€(gè)Xa因子的分子誘導(dǎo)產(chǎn)生1,000個(gè)凝血酶分子。事實(shí)上,阿哌沙班和利伐沙班的臨床前研究結(jié)果是有希望的。對于預(yù)防動物模型(豬)植入心臟瓣膜血栓形成方面,利伐沙班口服給藥優(yōu)于LMWH皮下注射;阿哌沙班實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相似。要成功用于臨床實(shí)踐,阿哌沙班和利伐沙班還需要更進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)和人體研究。


里程碑13:踩剎車——NOAC解毒劑


服用NOAC的患者中,有大約2%~3%發(fā)生大出血。NOAC解毒劑主要有三種:Idarucizumab、Andexanet和Ciraparantag。

Idarucizumab是一種能夠與達(dá)比加群結(jié)合的單克隆抗體片段,于2015年獲得FDA批準(zhǔn)。關(guān)鍵III期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、前瞻性、開放性研究,納入503名未控制的出血患者(A組,301例)和擬接受緊急手術(shù)的患者(B組202例)。A組患者主要表現(xiàn)為消化道出血或顱內(nèi)出血,解毒劑止血時(shí)間2.5 h;B組患者中93.4%術(shù)前達(dá)到止血(Idarucizumab給藥后中位時(shí)間為1.6 h)。


Andexanet是一種重組修飾的人因子Xa蛋白,可以與因子Xa抑制劑結(jié)合,使患者自身體內(nèi)的Xa因子再次參與凝血過程。Andexanet可以逆轉(zhuǎn)的NOAC包括阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。接受阿哌沙班或利伐沙班的50~75歲健康志愿者中,100%患者在使用Andexanet后2~5分鐘完全恢復(fù)凝血酶的產(chǎn)生。


Ciraparantag是一種合成的小分子(D-精氨酸化合物),可以廣泛地拮抗肝素、低分子肝素、達(dá)比加群和直接因子Xa抑制劑。一項(xiàng)健康志愿者研究顯示,該藥可在10分鐘內(nèi)將全血凝血時(shí)間減少至患者正常基線值的10%。


解毒劑的出現(xiàn),讓臨床應(yīng)用NOAC更加安全。


里程碑14:COMPASS試驗(yàn)指導(dǎo)二級預(yù)防


2017年8月27日,備受關(guān)注的COMPASS試驗(yàn)結(jié)果在ESC年會上重磅揭曉。數(shù)據(jù)顯示,對于穩(wěn)定性動脈粥樣硬化性血管疾病患者,與阿司匹林單藥治療相比,小劑量利伐沙班加阿司匹林治療可降低心血管事件發(fā)生率,盡管大出血時(shí)間更多,但具有良好的臨床凈獲益。研究結(jié)果同期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。


COMPASS試驗(yàn)是一項(xiàng)大型雙盲 III 期臨床試驗(yàn),納入了27,395名患有穩(wěn)定性動脈粥樣硬化性血管疾病的患者(冠心病90.6%,外周動脈疾病27.3%);分別接受利伐沙班(2.5 mg bid)+阿司匹林(100mg qd)、利伐沙班(5mg bid)或阿司匹林(100mg qd)治療。主要療效終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、卒中或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn);主要安全性終點(diǎn)為大出血。原計(jì)劃隨訪5年,在平均隨訪23個(gè)月時(shí)觀察到聯(lián)合治療組獲益顯著時(shí)停止。


結(jié)果顯示,與阿司匹林單藥治療組相比,聯(lián)合治療組主要終點(diǎn)發(fā)生率降低(4.1% vs 5.4%,HR 0.76,95%CI 0.66-0.86,P<0.001);聯(lián)合治療的全因死亡率也顯著降低(3.4% vs 4.1%,HR 0.82,P=0.01)。聯(lián)合治療組和阿司匹林單藥治療組的大出血事件發(fā)生率分別為3.1%和1.9%(HR 1.70,95%CI 1.4-2.05,P<0.001),顱內(nèi)出血或致死性出血兩組無顯著差異。


隨后,研究者在《柳葉刀》發(fā)表了對穩(wěn)定性冠心病和外周動脈疾病患者的獨(dú)立分析。在24,824例穩(wěn)定性冠心病患者中,與阿司匹林單藥治療組相比,聯(lián)合治療降低了主要終點(diǎn)發(fā)生率(HR 0.74,95%CI 0.65-0.86,P<0.0001)和死亡率(HR 0.77,95%CI 0.65-0.90,P=0.0012),但大出血風(fēng)險(xiǎn)升高(HR 1.66,95%CI 1.37-2.03,P <0.0001),主要是胃腸道出血。在7,470名外周動脈疾病患者中,與阿司匹林單藥治療相比,聯(lián)合治療降低了主要終點(diǎn)事件發(fā)生率(HR 0.72,95%CI 0.57-0.90,P=0.0047)以及包括截肢在內(nèi)的主要不良肢體事件(HR 0.54,95%CI 0.35-0.82,P=0.0037),而大出血風(fēng)險(xiǎn)升高(HR 1.61,95%CI 1.12-2.31,P=0.0089)。


這一研究結(jié)果可能改變臨床實(shí)踐以及今后的指南修訂,影響冠心病和外周動脈疾病的二級預(yù)防。但出血風(fēng)險(xiǎn)升高的問題也不容忽視,臨床醫(yī)生需要充分考慮獲益風(fēng)險(xiǎn)比,為患者提供最佳的治療方案。



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